Murilo Flores* e Rodrigo Rangel*

ADMISSÃO: 08 de outubro de 2003
 
IDENTIFICAÇÃO: R. R. S. H., 36 anos, feminino, negra, auxiliar administrativa, procedente de Salvador.

Q.P.: Vômitos e febre vespertina há mais ou menos 10 dias.

H.M.A: Há 11 meses, a paciente começou a cursar com tosse produtiva, náuseas e febre vespertina. Há 2 meses, o quadro se intensificou, com náuseas constantes, vômitos e febre diária (38-40ºC). Há 1 mês, refere aumento de gânglios cervicais à esquerda com calor local, tendo sido encaminhada, após consulta ambulatorial, para o Hospital Couto Maia, onde realizou exames (sorologia para HIV e VDRL) em 08 de setembro de 2003.

Em 12 de setembro de 2003, foi admitida no HUPES com quadro de febre, vômitos, náuseas, tosse produtiva, dor em hipocôndrio direito e adenomegalia cervical. Permaneceu internada por uma semana, evoluindo com progressiva melhora dos sintomas. Há mais ou menos 10 dias, a paciente refere náuseas, dois episódios de hematêmese, astenia, dispnéia, sudorese noturna, níveis tensionais baixos, tontura e frieza nas extremidades.

I.S: Refere tosse produtiva com secreção amarelada por 9 meses que melhorou após o uso de antibióticos(sic), nega hemoptise; refere placas orais esbranquiçadas há 1 mês; refere disfagia, dor epigástrica e diarréia aquosa (3 dejeções por dia) há 4 dias.

ANT. PESSOAIS: Paciente nulípara. Nega HAS, DM, alergias, câncer e cardiopatias. Relata pneumonia (tratada) há 11 anos. Refere também asma na infância e rinite alérgica atualmente. Nega internamentos prévios, cirurgias, hemotransfusões e acidentes. Teve um aborto provocado.

HÁBITOS DE VIDAS / HITÓRIA PSICOSSOCIAL: Ex-tabagista e ex-etilista (há 4 anos); nega uso de outras drogas. Paciente sem relacionamento sexual há 3 anos. Uso irregular de preservativo com parceiro usuário de drogas há mais ou menos 7 anos por um ano (o parceiro veio a falecer 1 ano depois – a paciente refere infecção por HIV). Nega promiscuidade. Epidemiologia negativa para Doença de Chagas e esquistossomose.

EXAME FÍSICO: TA: 80x60mmHg, BD, sentada. LOTE, REG, anictérica, acianótica, levemente dispnéica, corada, hidratada, com aspecto cansado, mucosas hipocrômicas ?/IV.

Cabeça/Pescoço: gânglios cervicais palpáveis em cadeia anterior esquerda (móveis, com cerca de mais ou menos 3cm de diâmetro, quentes, dolorosos, de consistência fibroelástica). Região supraclavicular esquerda com elevação quente e dolorosa. Placas esbranquiçadas em cavidade oral.
Aparelho respiratório: MVBD sem RA.
Aparelho cardiovascular: precórdio calmo, ictus invisível e impalpável, BRNF em 2t sem sopros.
Abdome: plano, normotenso, doloroso à palpação superficial em hipocôndrios direito e esquerdo e epigástrio. Ausência de massas palpáveis; sem VMG, RHA presentes.
Extremidades: bem perfundidas, sem edemas

SUSPEITAS DIAGNÓSTICAS

1- Infecção por HIV
2- Monilíase oral, esofágica
3- Infecção respiratória? Pneumocystis carinii

BIÓPSIA DE LINFONODO CERVICAL (06/10/2003):

	Figura 1: Pequeno aumento. Linfonodos com arquitetura desfeita.
	Figura 2: Pequeno aumento. Necrose lítica.
	Figura 3: Grande aumento. Macrófagos espumosos na periferia das áreas de necrose.
	Figura 4: Pequeno aumento. Necrose lítica.
	Figura 5: Grande aumento. Idem.
	Figura 6: Pequeno aumento. Impregnação por Grocott. Numerosas leveduras.
	Figura 7: Grande aumento. Grocott. Leveduras com brotamento único, caracterítica de Histoplasma capsulatum.
	Figura 8: Grande aumento. Ziehl-Nielsen. Leveduras ácido-álcool resistentes.

Macroscopia: porção elipsóide de tecido amarelado medindo 1,6 x 1,0 x 0,6 cm; ao corte, tecido amarelado compacto. Microscopia: As secções de linfonodo mostraram arquitetura alterada às custas de vários granulomas constituídos de macrófagos epitelióides circundados por infiltrado inflamatório linfoplasmocitário e neutrofílico. A pesquisa pelo Grocott revelou inúmeras leveduras pequenas com brotamento único, compatíveis com Histoplasma capsulatum.
Diagnóstico: Histoplasmose.

EVOLUÇÃO

Primeiro Dia: Paciente evoluiu na enfermaria com febre, calafrios, mal-estar e lesões esbranquiçadas em palato e língua. Foi introduzida terapia com Hidrocortizona, Adrenalina, Paracetamol, Fluconazol (4x ao dia) e Dexametasona (4mg 6/6h).
Ainda no primeiro dia de internamento, evoluiu também com epistaxe e lesões pápulo-maculares de mais ou menos 5mm, hipercrômicas e eritematosas, principalmente em MMSS e tronco. Nessa ocasião, apresentava fraqueza generalizada e dificuldade de deambulação, com escleras amareladas, acolia fecal e hematúria. TGO: 958 U/L (10-30 U/L); TGP: 142 U/L (8-20 U/L); Uréia: 179 mg/dL (14-36 mg/dL); Creatinina: 5 mg/dL (0,6-1,1 mg/dL).

Terceiro dia: evoluiu com icterícia ++/IV e melena; fez uso de concentrado de hemácias.

Quarto dia: evoluiu com estado geral ruim, dispnéica (FR: 40ipm), não conseguindo se comunicar, com MV rude e creptos em todo o HTE e base de HTD. Evoluiu com disseminação das lesões maculares de pele para todo o corpo. Na radiografia de tórax, observou-se infiltrado alvéolo-intersticial difuso, principalmente em 1/3 médio de HTE. Fez uso de 4 unidades de plaquetas e 1 de hemácias.

Ainda no quarto dia de internamento, às 10:00h, a paciente evoluiu com choque circulatório e insuficiência respiratória, com Glasgow 3, roncos esparsos, RHA diminuídos e abdome flácido, sendo transferida para a UTI. Às 13:15, constatou-se a ausência de pulsos e movimentos respiratórios e a paciente foi a óbito.

RESUMO DA HISTÓRIA CLÍNICA: Trata-se de uma paciente do sexo feminino, 36 anos, que começou a cursar com quadro de náuseas, febre vespertina e tosse produtiva. Nove meses depois, o quadro se intensificou, com náuseas constantes, vômitos e febre diária (38-40ºC). Um mês depois, notou aumento de gânglios cervicais à esquerda com calor local. Nesta ocasião, fez sorologia para HIV e VDRL e foi internada no HUPES, recebendo alta depois de uma semana, com controle do quadro e com indicação para biópsia de linfonodo cervical, a qual firmou o diagnóstico de histoplasmose disseminada. Dez dias depois, a paciente cursou com náuseas, hematêmese, astenia, dispnéia, sudorese noturna, níveis tensionais baixos, tontura e frieza nas extremidades, sendo internada novamente no HUPES dez dias após essa recidiva do quadro, com diarréia aquosa associada. A paciente evoluiu na enfermaria com piora do estado geral e desenvolvimento de lesões eritematosas maculares em todo o corpo. Houve comprometimento importante das funções renal, hepática e respiratória, com evolução para o óbito no quarto dia de internamento. Dois dias antes do óbito, confirmou-se a sorologia positiva para HIV.

COMENTÁRIOS

AIDS (1)
A síndrome da imunodeficiência adquirida é causada devido ao fato de a contagem de linfócitos T CD4 atingir níveis séricos abaixo de 200céls/µL decorrente da destruição destas células pelo vírus HIV. A AIDS é considerada epidemia em todos os países do mundo e é transmitida através de relação sexual, transfusão de sangue, compartilhamento de drogas injetáveis e de mãe para filho durante a gravidez e parto (Tabela 1). O paciente com AIDS se apresenta imunodeprimido e, deste modo, está susceptível à uma série de doenças oportunistas como tuberculose, candidíase e sarcoma de Kaposi (Tabelas 2,3 e 4), com acometimento de diversos órgãos e sistemas (Tabela 5). Dentre as infecções oportunistas, destaca-se a histoplasmose, uma doença fúngica que pode ser respiratória ou sistêmica e se aproveita do estado de imunossupressão do paciente para se manifestar com maior gravidade.

Em nosso meio, o quadro clínico de pacientes com AIDS costuma conter (2):

TABELA 1- Processos diagnósticos prévios à autópsia. Análise de 50 casos de pacientes com SIDA (HUPES/UFBA).
Processos infecciosos	Nº de casos	%
Sem infecção	20	40
Candidíase	14	28
Micobacteriose	13	26
Toxoplasmose	9	18
Pneumocistose	8	16
Infecção por CMV	5	10
Infecção gonococica	4	8
Hepatite	4	8
Criptococose	2	4
Infecção bacteriana	2	4
Infecção por HPV	2	4
Infecção herpética	2	4
Sífilis	2	4
Criptosporidiose	2	4
Herpes Zóster	2	4
Shiguelose	1	2

HISTOPLASMOSE
Histoplasma capsulatum – CARACTERÍSTICAS GERAIS
Histoplasma capsulatum é um fungo dimórfico que causa doença respiratória e sistêmica (3). À temperatura de 35ºC o fungo vive no solo e produz esporos (microconídeos) que é a forma infectante do organismo. No interior do hospedeiro, à 37ºC, o fungo se converte para a forma de levedura patogênica que sobrevive e se replica nos macrófagos do hospedeiro.(1) Infecção em indivíduos imunocompetentes é, geralmente, auto-limitada e associada com poucos ou indetectáveis sintomas devido ao desenvolvimento de imunidade linfócito-T-mediada. Pessoas imunodeprimidas têm muito mais risco de manifestar doença respiratória ou sistêmica.(3)

FATORES DE RISCO (4)
Indivíduos HIV-positivos que recebem qualquer tipo de terapia anti-retroviral tem uma notável redução do risco de desenvolver histoplasmose bem como pacientes que recebem tratamento com drogas antifúngicas (triazóis). O contato com solo onde existem excrementos de pássaros e/ou morcegos está também associado com o aumento do risco de desenvolvimento da doença.

FATORES DE PIOR PROGNÓSTICO (4)
Creatinina elevada e baixos níveis de albumina sérica são indicadores de um pior prognóstico bem como uma contagem de linfócitos CD4 menor que 100 cels/µL.

MINIFESTAÇÕES CLÍNICAS (1)
Histoplasmose pulmonar aguda: A histoplasmose pode se manifestar de diversas maneiras. A histoplasmose pulmonar aguda geralmente é assintomática, mas quando presentes os sintomas consistem em febre, calafrios, fadiga, tosse não produtiva, desconforto torácico anterior, mialgias, artralgias e artrite. Infiltrado nodular lobar ou multilobar é notado na radiografia de tórax. Pode ocorrer também dispnéia em casos graves.

Histoplasmose pulmonar crônica:
A histoplasmose pulmonar crônica se desenvolve, geralmente, em pacientes com doença obstrutiva crônica e consiste em febre, fadiga, anorexia, perda de peso, tosse produtiva purulenta e hemoptise. Na radiografia acha-se infiltrado com cavidades e extensiva fibrose.

Histoplasmose disseminada:
A histoplasmose disseminada ocorre em pacientes imunossuprimidos. Os sintomas são febre, anorexia, perda de peso, hipotensão, dispnéia, hepatoesplenomegalia e lesões em pele e mucosas. Pancitopenia, infiltrados pulmonares difusos, achados de coagulação vascular disseminada e insuficiência respiratória aguda são comuns.

CARACTERÍSTICAS MOFORLÓGICAS (5):
Nos pulmões de adultos, a infecção por H. capsulatum produz granulomas de células epitelióides que sofrem necrose caseosa e lítica e coalescem produzindo áreas de consolidação. Com controle da infecção tais lesões sofrem fibrose e calcificação. A diferenciação histológica entre esta doença e a tuberculose e outras infecções fúngicas se dá pela morfologia da levedura em coloração pela prata (prata-metenamina). Na histoplasmose disseminada fulminante formam-se acúmulos focais de fagócitos mononucleares repletos de leveduras em todos os tecidos no lugar de granulomas.

PATOGENIA (3)
Internalização por fagócitos profissionais (HSP60s):
O H. capsulatum pode ser internalizado por fagócitos profissionais depois de opsonização com anticorpo ou complemento ou se ligar diretamente a integrinas heterodiméricas ß2 ou CD18 na superfície de células mononucleares do hospedeiro. A molécula responsável por essa ligação ao macrófago na levedura é a HSP60s.
OBS.: A ligação às células dendríticas se dá por ligação com adesinas e receptores diferentes dos anteriores e ainda não identificados.

Localização intracelular: O fungo reside nos fagolisossomos intracelulares. Foi demonstrado que os fagossomos continentes de H. capsulatum vivos tinha um pH maior do que o normal. Isso se deve, provavelmente, ao fato de que a levedura se liga preferencialmente a esses fagossomos modificados.

Obtenção de ferro: O Histoplasma capsulatum tem três maneiras de obter ferro do hospedeiro que interagem entre si de forma redundante sob condições de deficiência de ferro no ambiente. O primeiro mecanismo é a secreção de sideróforos para seqüestrar o ferro férrico (+3) da transferrina. O complexo sideróforo-ferro-férrico pode ser internalizado via receptores de sideróforos ou o ferro pode ser reduzido ao estado ferroso na superfície e internalizado por sistemas que requerem energia. O segundo mecanismo é a atividade de redução férrica que é associada com enzimas redutoras. A redução do ferro seguida por transporte do ferro ferroso é uma maneira de adquirir ferro e sais. O terceiro e último mecanismo é a liberação ácida-pH-dependente pela transferrina hospedeira em ambiente ácido. O ambiente que contém a levedura se torna ácido e o ferro se desliga da transferrina; o mecanismo pelo qual o ambiente fica mais ácido pode ser uma resposta direta do hospedeiro ou uma ação do fungo, mas não é muito bem conhecida. Foi demonstrado também que não é necessário pH ácido para a utilização da transferrina como fonte de ferro e a inibição competitiva da redução férrica pode dar esse comprometimento.

Proteína de ligação de cálcio: Atenção importante também foi dada para a proteína de ligação de cálcio (CBP1), que é uma proteína fase específica cujo gene só é expresso durante a fase de levedura e não necessita de baixas concentrações de cálcio para atuar.

DIAGNÓSTICO DEFINITIVO (1)
O diagnóstico definitivo de histoplasmose pode ser dado com o crescimento em cultura, porém este fungo demora aproximadamente seis semanas para crescer in vitro. Testes de DNA altamente específicos ajudam na identificação do organismo assim que o crescimento é identificado. Além disso, o diagnóstico pode ser dado por sorologia, biópsia, ensaio imunoenzimático e com teste de reação intradérmica com a histoplasmina.

TRATAMENTO (6)
No tratamento da histoplasmose pulmonar aguda moderada, se os sintomas melhorarem em quatro semanas não se toma nenhuma providência e se os sintomas persistirem por mais de quatro semanas usa-se Itraconazol durante 6 a 12 semanas. Se a histoplasmose for severa usa-se Anfotericina B com corticosteróides até a saída do hospital depois Itraconazol por 12 semanas.
Na histoplasmose pulmonar crônica, se esta for moderada, usa-se Itraconazol por 12 a 24 meses e, se esta for severa, Anfotericina B até a saída do hospital e depois itraconazol por 12 a 24 meses.
Na histoplasmose disseminada moderada em pacientes sem AIDS usa-se Itraconazol por 6 a 18 meses e na severa prefere-se Anfotericina B até a saída do hospital e depois Itraconazol por 6 a 18 meses. Na histoplasmose disseminada moderada em pacientes aidéticos usa-se Itraconazol pelo resto da vida e na severa usa-se Anfotericina até a saída do hospital e depois Itraconazol pela vida toda.

O tratamento da meningite causada por Histoplasma capsulatum usa-se Anfotericina B até a saída do hospital e depois Fluconazol por 12 meses.
A mediastinite granulomatosa moderada é tratada com Itraconazol por 6 a 12 meses e a severa com Anfotericina B até saída do hospital e depois Itraconazol por 6 a 12 meses.
A mediastinite fibrosante é tratada com Itraconazol por três meses.
A pericardite moderada é tratada com agentes antiinflamatórios não esteróides por 2 a 12 semanas e a severa com corticosteróides ou drenagem pericárdica.
Os sintomas reumatológicos causados pelo H.capsulatum são tratados com antiinflamatórios não esteróides por 2 a 12 semanas.
Mulheres com histoplasmose durante a gravidez devem ser tratadas com Anfotericina B. (Tabela 6) 

TABELA 6 - Tratamento da histoplasmose de acordo com o tipo
	SEVERA	MODERADA
TIPO DE HISTOPLASMOSE	trat	trat
Pulmonar aguda	AmB com corticosteróides e depois Itr por 12 sem	sintomas menos de 4 sem, nada; Mais de 4 sem, Itr por 6 a 12 sem
Pulmonar crônica	AmB e depois Itr por 12 a 24 meses	Itr por 12 a 24 meses
Disseminada sem AIDS	AmB e depois Itr por 6 a 18 meses	Itr por 6 a 18 meses
Disseminada com AIDS	AmB e depois Itr pelo resto da vida	Itr pelo resto da vida
Meningite	AmB por 3 meses e depois fluconazol por 12 meses	Idem à severa
Mediastinite granulomatosa	AmB depois Itr por 6 a 12 meses	Itr por 6 a 12 meses
Mediastinite fibrosante	Itr por 3 meses	Idem à severa
Pericardite	corticosteróides e drenagem pericárdica	antiinflamatórios não esteróides por 2 a 12 semanas
Reumatológica	AINES por 2 a 12 semanas	Idem à severa

BIBLIOGRAFIA:

1. GOLDMAN, L., AUSIELO, D. Histoplasmosis. In.: Cecil – Textbook of Medicine. Saunders, 22ª ed., 2004 , p.2043.
2. FONSECA, L. E. Comunicação pessoal.
3. WOODS J. P. Knocking on the right door and making a comfortable home: Histoplasma capsulatum intracellular pathogenesis. Current Opinion in Microbiology 2003; 6: 327-33.
4. HAJJEH, R. A., PAPPAS, P. G., HENDERSON H., ET AL. Multicenter case-control study of risk factors for Histoplasmosis in Human Immunodeficiency Virus-infected Persons. Clinical Infectious Diseases 2001; 32: 1215-1220.
5. COTRAN, R. S., KUMAR, V., ROBBINS, S. L. Doenças infecciosas. In.: Patologia Estrutural e Funcional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S. A., 6a ed., 1999 , p.316.
6. WHEAT J., SAROSI G., MCKINSEY D., ET AL. Practice Guidelines for the management of patients with histoplasmosis. Clinical Infectious Diseases 2000; 30: 688-695

*Monitor e aluno do curso médico da Faculdade de Medicina da Bahia, Universidade Federal da Bahia, cursando o 5º semestre.